Nature：清华肖百龙/李雪明团队解答PIEZO诺奖研究的未解之谜—机械刺激如何转化成电信号？ “水上F1H2O”重返上海，体育赛事“流量”加速转化为文旅消费“留量”

Nature：清华肖百龙/李雪明团队解答PIEZO诺奖研究的未解之谜—机械刺激如何转化成电信号？ “水上F1H2O”重返上海，体育赛事“流量”加速转化为文旅消费“留量”， 

Nature：清华肖百龙/李雪明团队解答PIEZO诺奖研究的未解之谜—机械刺激如何转化成电信号？

北京时间2022年4月6日，《自然》杂志在线刊登了肖百龙与李雪明团队合作完成的题为“PIEZO1在脂膜中的结构形变与曲率感知”的论文。

该研究首次解析了机械力受体PIEZO1在脂膜环境中的受力形变过程，定量了其皮牛尺度的机械敏感性，建立了其曲率感知理论学说，从根本上解答了其将物理机械刺激转化成生物电信号这一核心科学问题。

PIEZO诺奖研究的未解之谜：如何感受机械力？

机械力感知决定我们的日常行为，例如握手、拥抱、亲吻、行走、刷手机、血压飙升等。力是无形的，那我们人体如何感知？直到2010年，Ardem Patapoutian教授团队报道了一类介导人体机械力感知的分子受体—PIEZO蛋白，为我们认识了解这一基本的生物学问题带来了突破。因为发现PIEZO并证明其触觉受体的功能，Ardem Patapition与David Julius教授(温度受体发现者)分享了2021年诺贝尔生理学或医学奖（图1）。

图1 2021诺贝尔生理学或医学委员会发布的示意图总结了PIEZO的发现（上半部分）、所介导的触觉、本体觉感知等生理病理功能（下半部分右侧）、以及结构模型与机械力感知假说猜想（下半部分左侧）

那么PIEZO蛋白又是如何将物理机械刺激转化成生物电信号的呢？肖百龙及其团队近10年致力于解答这一核心科学问题。其于2012年在Patapoutian课题组从事博士后研究期间首次证实了PIEZO蛋白是在哺乳动物中鉴定发现的首类机械门控阳离子通道（Nature 2012）；随后其课题组与合作者在PIEZO的结构功能机制研究方面取得了一系列重要研究进展，帮助推动了PIEZO的发现与研究成为了2021年的诺贝尔生理学或医学奖研究成果（图2）。

图2 PIEZO的机械力感知分子机制研究进展总结

基于肖百龙与李雪明课题组合作解析的PIEZO家族成员PIEZO1(1)与PIEZO2(2)的三维结构[MacKinnon(3)以及Patapoutian & Ward(4)课题组也同时报导了PIEZO1的结构]以及机制研究(5, 6)，研究者们提出了PIEZO的机械力感知机制猜想：PIEZO形成三聚体三叶螺旋桨状离子通道，中心是负责离子通透的孔道部分，外周是三个负责机械力感知的桨叶部分（图1及图3左侧）。非常有趣的是，在孔道处于关闭态，嵌在细胞膜中的桨叶呈现往细胞外高度弯曲的状态，提示其可以弯曲其所在的细胞膜，形成我们称之为纳米碗（nanobowl）状的PIEZO-脂膜体系（图1及图3右侧）。有研究显示PIEZO1蛋白可以在受力刺激下发生可逆的形变(7)。基于这些结构功能研究，研究者们提出当细胞膜张力改变时，PIEZO可以从弯曲状变为平展状，带动中间的孔道开放，从而将机械力刺激转化为阳离子流通。

图3 PIEZO通道的三聚体三叶螺旋桨状（左侧部分，俯视图）与纳米碗状（右侧部分，平视图）三维结构

但事实上，在2021年诺奖颁布时，研究者们还未能解析出PIEZO受力开放的结构。膜上PIEZO在受力后是否会如诺奖示意图中所展示的一样（图1），从弯曲的关闭态进入平展的开放态？这是PIEZO诺奖研究的未解之谜。

挑战与突破：如何引入力？

得益于冷冻电镜在生物大分子结构解析方面的技术突破，研究者们可以解析出蛋白在静息、游离状态下的结构。但是，生物大分子并不是靠“呆若木鸡”的状态来发挥功能，其千姿百态的变化才是生命奥妙所在，而这些变化往往取决于其组装形式、配体结合和所处的物理状态（膜环境、电势能、温度和力等）。如何在严苛的冷冻样品状态下，引入无形的膜张力来获取PIEZO的不同结构功能状态呢？

肖百龙与李雪明指导四位博士生杨旭中、林超、陈旭东、李首卿对这一极具挑战的科学问题开展研究，借鉴前人把膜蛋白重组进脂质体中，并用冷冻电镜解析其结构的技术(8, 9)，经过反复尝试、摸索，最终首次建立了膜上受力结构解析体系(图4)。该策略的核心是通过蛋白与脂质体之间的曲率差异（curvature mismatch）来引入膜张力，这对PIEZO蛋白尤为适用，因为PIEZO的114个跨膜结构域形成的跨膜区并不在一个平面上，而是形成纳米碗状的凹陷结构(图3)。

图4 PIEZO1-脂质体冷冻电镜三维结构解析

PIEZO1的形变与曲率感知特性

PIEZO1本身的曲率半径接近10 nm，其主要以outside-in的方式重组到脂质体中。在同等大小的脂质体中时，曲率相符呈圆形。当它重组进更大的脂质体中时，曲率半径的差异在两者间产生力，蛋白和膜发生形变，呈水滴状（图4c）。

而当一小部分PIEZO1以outside-out的方式重组到脂质体中（图4b箭头所示），PIEZO1蛋白与脂质体的曲率半径朝向截然相反，膜与蛋白间产生的的作用力变大，导致PIEZO1蛋白处于受力展平的构象状态（图4d）。

研究者们最终得到PIEZO1在膜上契合状态（10 nm曲率半径）和受力展平的两种结构，分别命名为弯曲（Curved）和平展（Flattened）构象，佐证了PIEZO1蛋白具备可逆形变和感知脂膜曲率变化的特殊能力（图5）。

图5 PIEZO1的弯曲（左侧）和平展状（右侧）三维结构

视频：Piezo在膜上契合结构

视频：Piezo在膜上受力展平结构

PIEZO1的机械力感知分子机制

通过比较PIEZO1在脂膜上弯曲和平展的两种结构，研究者们对PIEZO1感受膜张力后的动态构象变化、形变参数进行了定量分析，不仅验证了之前所提出的作用机制假说，并定量了PIEZO1的皮牛尺度的机械敏感性，进而建立了其曲率感知理论学说(图6)。

图6 PIEZO1-liposome从弯曲状到平展状的形变参数测量以及机械敏感性计算

1. PIEZO1的受力形变：Piezo1在受力展平过程中，其末端有10 nm的向下位移、所占膜面积扩张了300 nm2（图6a, b）。

2. 力的感知机制—曲率形变特性：Scheuring与Mackinnon团队合作通过原子力显微镜测得PIEZO1下压距离和所需力之间存在线性弹性关系y=7x+22(7)。引用该公式与自由能变化公式（图6c），10 nm的位移可得出PIEZO1弯曲和平展状态之间存在570 pN.nm的能量垒。而Nanobowl储存了高达300 nm2的膜面积，意味着只需1.9 pN/nm的张力就能实现570 pN.nm做功，这与电生理测量值1.4 pN/nm接近(10)。

3. 力的传导机制—纳米杠杆原理：力从外周传递到中央孔道区。在展平过程中，胞内Beam长杆在接近中心孔道模块区形成kink，符合之前提出的该位点承担支点的功能推测（图7）。基于省力杠杆原理，Beam不仅具有力的传递与放大功能，且具有形变缓冲作用，使长臂末端3 nm的形变缩小到短臂端1 nm的形变，使其既能控制中央孔道区的门控，又不导致其过度的扩张，从而维持PIEZO通道的阳离子选择性通透能力。

图7 PIEZO1的纳米杠杆传递机制

4. 力的门控机制—帽子运动，跨膜疏水门打开：PIEZO1受力展平时，使得胞外帽子与桨叶之间的相互作用被打破，帽子发生顺时针旋转，下方的跨膜孔道区发生扩张。与PIEZO2（灰色）紧闭的跨膜区疏水门相比，PIEZO1展平状态的结构呈现10埃的扩张（图8）。

图8 PIEZO1的帽子-跨膜疏水门孔机制

综上，研究者们总结出PIEZO通道的受力形变与门控机制（图9）。

1. 在静息状态时，PIEZO1使脂膜发生弯曲，形成碗表面积为628nm2、投影面积为314nm2的纳米碗系统，PIEZO1与脂膜处于平衡。

2. 膜张力改变时，平衡被打破，膜带动着PIEZO1蛋白一起展平。

3. 展平的桨叶带动胞内侧的Beam发生杠杆运动，把形变传递到孔道区胞内侧，可能通过门闩-拴锁机制，打开三个侧向出口闸门（Lateral plug gate），让离子流入细胞 。

4. 展平的桨叶使其与帽子之间的相互作用被打破，帽子的旋转运动，加上桨叶的展平运动，共同使得孔道区上半段的疏水阀门打开，离子则由帽子下的空隙，侧向进入孔道。

图9 PIEZO1的受力形变与门控机制模式图

视频：Piezo弯曲和受力展平的结构比较

总结而言，本研究首次实现了对机械力受体PIEZO1通道在脂膜上受力状态下的动态结构解析，揭示了其受力形变与脂膜曲率感知的特性，定量了其皮牛尺度的机械敏感性，建立了其曲率感知理论学说，从根本上解答了其将物理机械刺激转化成生物电信号这一PIEZO诺奖研究的未解之谜。无形的力在物理上可被定义为受力对象的形变。而PIEZO正是利用其纳米尺度的曲率形变去探测皮牛尺度的力，从而成为一类低能耗的超敏机械力感受器，不由让研究者们惊叹生命过程与物理原理的交汇之美！

肖百龙教授、李雪明研究员为本论文的共同通讯作者，博士研究生杨旭中、林超、陈旭东、李首卿为共同第一作者。

该研究得到了国家科技部“2030科技创新-脑计划与类脑计划”重大研究项目、国家自然科学基金委杰青项目以及重点项目、清华－北大生命科学联合中心、膜生物学国家重点实验室、高精尖结构生物学中心、生物结构前沿研究中心的项目经费支持。

感谢清华大学冷冻电镜平台和蛋白质制备与鉴定平台；王宏伟教授团队刘楠、徐洁提供石墨烯载网；闫创业研究员团队分享deep-2D脚本；张馨予、赵天放开发EPicker软件；以及王莉、周珩、姚霞、范潇、雷建林、李晓敏博士给予技术上的帮助。

肖百龙博士，清华大学药学院长聘教授，博士生导师。近年来致力于探究哺乳动物包括人类自身如何感知机械力这一生命科学本质问题，合作确立了PIEZO是哺乳动物中发现的首类机械门控阳离子通道，进而聚焦解答PIEZO通道如何将机械力刺激转化为电化学信号这一关键科学问题，并致力于开发相关的新型药物和生物技术，迄今取得了系列重要研究成果。

肖百龙实验室长期招聘对机械力感知的分子与神经机制研究以及药物发现感兴趣的博士后与科研人员，有意向者请邮件联系：xbailong@mail.tsinghua.edu.cn。

李雪明博士，清华大学生命科学学院长聘副教授。2009年在中科院物理研究所凝聚态物理专业取得博士学位后，赴美国加州大学旧金山分校从事冷冻电子显微学和结构生物学的博士后研究。李雪明长期从事冷冻电子显微学方法和技术的研究，以及相关的生物学应用研究。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04574-8

参考文献

1.Zhao QC, Zhou H, Chi SP, Wang YF, Wang JH, Geng J, et al. Structure and mechanogating mechanism of the Piezol channel. Nature. 2018;554(7693):487-+.

2.Wang L, Zhou H, Zhang MM, Liu WH, Deng T, Zhao QC, et al. Structure and mechanogating of the mammalian tactile channel PIEZO2. Nature. 2019;573(7773):225-+.

3.Guo YSR, MacKinnon R. Structure-based membrane dome mechanism for Piezo mechanosensitivity. Elife. 2017;6.

4.Saotome K, Murthy SE, Kefauver JM, Whitwam T, Patapoutian A, Ward AB. Structure of the mechanically activated ion channel Piezol. Nature. 2018;554(7693):481-+.

5.Zhao QC, Wu K, Geng J, Chi SP, Wang YF, Zhi P, et al. Ion Permeation and Mechanotransduction Mechanisms of Mechanosensitive Piezo Channels. Neuron. 2016;89(6):1248-63.

6.Geng J, Liu WH, Zhou H, Zhang TX, Wang L, Zhang MM, et al. A Plug-and-Latch Mechanism for Gating the Mechanosensitive Piezo Channel. Neuron. 2020;106(3):438-+.

7.Lin YC, Guo YR, Miyagi A, Levring J, MacKinnon R, Scheuring S. Force-induced conformational changes in PIEZO1. Nature. 2019;573(7773):230-+.

8.Wang L, Sigworth FJ. Structure of the BK potassium channel in a lipid membrane from electron cryomicroscopy. Nature. 2009;461(7261):292-5.

9.Yao X, Fan X, Yan N. Cryo-EM analysis of a membrane protein embedded in the liposome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(31):18497-503.

10.Lewis AH, Grandl J. Mechanical sensitivity of Piezo1 ion channels can be tuned by cellular membrane tension. Elife. 2015;4.

发布于：浙江


“水上F1H2O”重返上海，体育赛事“流量”加速转化为文旅消费“留量”

时隔20年，曾在黄浦江面举办的世界顶级体育赛事重返上海。

记者从今天举行的2024年世界F1H2O摩托艇锦标赛中国上海大奖赛新闻发布会获悉，此项世界顶级体育赛事将于今年10月4日至6日在上海宝山吴淞口国际邮轮港举行。赛事由国际摩托艇联合会主办，国家体育总局水上运动管理中心、中国滑水潜水摩托艇运动联合会、上海市体育局、宝山区人民政府承办。届时，主办方将在吴淞口邮轮港引桥处设置3360座观众席，并在毗邻港区的零点广场设置集体育竞技、文化旅游、休闲娱乐为一体的综合性嘉年华活动。

“以零点广场为圆心，辐射至吴淞炮台湾湿地公园、滨江公园、海上世界等区域，连点成线、聚线成片，撬动放大体育赛事能级，更好地彰显上海国际邮轮旅游度假区的新发展、新面貌。”宝山区副区长丁力详细阐释这场顶尖体育赛事背后的“商旅文体展”联动布局。

今年恰逢奥运举办年，也是上海基本建成国际体育赛事之都的冲刺之年。在上海市体育局副局长罗文桦看来，F1H2O摩托艇运动具有极高的观赏价值。届时，该赛事将向全球超过100个国家和地区进行电视转播，这也将是上海城市形象在全球范围内的又一次精彩展示，将有力推动体育赛事“流量”更好转化为文旅消费“留量”，激发宝山的发展活力，切实增强市民群众的体育获得感、幸福感。

岸线开发，“三面环看”打开绝佳视野

上海，一座因海而生、依海而兴的城市。

在城市发展进程中，不乏兼具专业竞技与公众参与的水上运动项目和“海派”景观体育。这些极具观赏性的专业赛事和具有互动性的市民群众体育运动，为这座城市的水岸注入了汩汩发展活力。

坐落于上海北缘的吴淞口国际邮轮港，正是沪上知名的水上运动地标之一。多年来，这里吸引集聚了帆船等诸多水上体育赛事。在业内人士看来，江海交汇的地利，令其水流湍急，风力资源丰富。 60万方水域更交织成“三面环看”的视角，十分适合用作专业赛事场地。在级别更高、观众人数更高的水上体育赛事中，观众直接在岸边即可观赏绝佳视野。

然而，世界顶级体育赛事选择举办地，不光看硬件，更要看软服务。根据国际摩托艇联合会赛事规则，此次大赛共有9支顶级赛队参加。为此，活动筹备方引入专业机构力量，在勘测赛场、功能区划分等方面进行统筹布局。同时，在商务开发方面，通过冠名赞助等多渠道推进开展赛事招商；确定大麦网为票务总代理，票星球、B站为票务代理，分档分时销售门票。各有所长的“商业搭档”们能在更短的筹备期内有针对性地将活动赛事推向专业观众。

“让专业的人做专业的事，也推动‘有为政府+有效市场’更好地结合。”活动相关负责人这样理解。事实上，这也正是宝山在滨江岸线开发中一以贯之坚持的理念。

滨江焕新，演绎“帆影笛声”新篇

顶尖赛事的落地，往往也意味着一座城市或一个区域在城市更新、文化发展、商业开发和产业塑造等领域的全方位迭代。

百年前，朱自清先生在位于吴淞地区中国公学任职时，曾向好友俞平伯去信写道，“江岸有水门汀砌成，颇美丽可走。你若能来，我们皆大欢喜。”

今秋10月，来宝山滨江观赛的市民游客也会享受到另一种“欢喜”——沉浸式体验焕新升级后的上海国际邮轮旅游度假区。往昔的滩涂、码头褪去旧颜，数公里的岸线串起长滩音乐厅、吴淞炮台湾国家湿地公园等人文地标。不久的将来，流动的音符将成为这段岸线的鲜明标识。

本月底，由世界级建筑声乐大师领衔设计的长滩音乐厅将开启首演。这座位于长江入海口的音乐厅形如一座水晶宫，项目灵感源于中国古典文学名著《西游记》中的“东海龙宫”。白天，音乐厅在阳光的照射下水波粼粼、光影摇曳；入夜，灯光又透过精确计算的铝板穿孔，模拟出钻石在光线下的折射效果，流光溢彩。

纵观海内外，诸多知名港口城市无不与音乐有着不解之缘。矗立于澳大利亚悉尼海港边的歌剧院，以其独特的帆船造型和高品质的音乐会，吸引了无数乐迷从世界各地前往打卡。

而在宝山滨江，初试啼声的不只是长滩音乐厅。国庆期间，上海邮轮文化旅游节、上海旅游节花车宝山巡游、帐篷音乐季等文旅系列活动轮番上演。从“力量之声组合”即将登场亮相的“港口音乐会”，到超人气舞团、摇滚乐团将现身的吴淞炮台湾湿地公园贝壳广场，朱自清先生笔下的“帆影笛声”将有更多新演绎。

随着一批商业新载体的陆续启用，大型体育赛事、文艺演出集聚起的庞大流量更有望转化为消费留量。

9月30日，被视为“微度假目的地”的上海·海上世界将开业。在超24万方的空间外，不少业内人士更关注的是其差异化定位——上海首座邮轮主题滨江文旅商业。前期运营中，招商团队注重贴合滨江岸线特点，创新性地根据客群特点定制设计个性化的商业空间。比如，面向亲子客群的海洋主题“无动力乐园”；针对文艺青年的空中艺术长廊；面向运动人士的海景潜水池等。

“丰富供给、提升品质，让消费者来主导消费，在商旅文体展联动中挖掘更有动力、更具潜力的消费模式。”与会业界人士这样看待。

作者：王嘉旖

文：王嘉旖图：采访对象提供编辑：单颖文责任编辑：祝越

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